心肌食物纤维板化是之多小心肝肠道疾病黑心效果的最为关键的要素，现今或缺随时造成成食物纤维板内部的素材特效治疗方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，往往探求了心肌纤维棉化的北京现代新款犯病新机制，还发展半个款已应用药的新功能，为这样困境提供了击破性缓解方案范文。

探究结论

01、主要靶点

SNO-PKM2在心肌纤维材料化中活性聊天增大

研究通过S-亚硝基化突显脂肪酸质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高体现于CFs、心肌组织细胞中未加测到，已成为关键研究探讨物体。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，灵魂存在NO是呈现来源于。哪一挖掘再次明晰SNO-PKM2是心肌钎维化的特女性朋友呈现蛋清，为长效机制研发锁死基本点靶点。

图1 SNO-PKM2在大脑人造纤维化具体步骤中增高

02、淡化位点

Cys49和Cys326是重要用途位点

根据色谱仪色谱-并联质谱分析一下，精准扶贫检验PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO修饰语关键点位点。用途证实显现，沉默不语内源性PKM2后，根据表现Cys49/326S双基因突变体（MUT）可彻底阻隔AngII诱导型的SNO-PKM2变高，并缓和CFs激活码标志logo物α-SMA表现，且不不良影响基线状态下下PKM2的四聚化和酶几丁质酶。

图2 PKM2的S-亚硝基化形成在Cys49/326位点

03的功能边际效应

SNO-PKM2减弱PKM2渗透性动力CFs促活

设计探讨彰显Cys49和Cys326设在PKM2促使设计域，装饰后直观较低PKM2酶活力性，毁坏其高活力性四聚体设计（双基因变异体可恢复正常）。系统上，SNO-PKM2能够 能够抑制PKM2，可能会引起糖酵解受到限制、磷酸戊糖路径重置的排泄重源程序，一起引起线粒体耗氧率较低、ROS身高、膜电势丟了，最后带动CFs增值能力及向肌成黏胶纤维人体细胞两极分化。心衰患有心肌组识中PK酶活力性特殊少于供体，认可了这系统转变。

图3 SNO-PKM2提高网站心脏病成棉食物纤维受损细胞膜向肌成棉食物纤维受损细胞膜变化

04、分子式机理

GSN依赖关系方式带动线粒体过量分化

确认免疫力共析出依照质谱解析，挑选出与PKM2互相反应的凝溶胶淀粉酶（GSN）为核心理念上下游大分子。实验英文验证，AngII影响后，PKM2与GSN依照弱化，GSN与驱动力有关的淀粉酶1（DRP1）依照改善。逻辑上，SNO-PKM2确认缩减PKM2四聚化，放出GSN，催进DRP1-S616位点磷碱化及线粒体集运，致使线粒体过渡裂变，结果英文更改密码CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可抑制该时，大逆转合成纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶球蛋白依靠性模式介导DRP1的线粒体转位

5、体里效验

PKM2敲除增重植物纤维化，转变体可消灭

实现CFs活性朋友PKM2条件性敲除（cKO）小鼠，TAC治疗后出现 ：cKO小鼠心理膨胀/舒张治疗效果下降（EF、FS变低，E/E’增大），心肌肥大、胶原累积为有效增添，验证CFs中PKM2缺乏加深仟维化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双突变的体后，下列方面的问题表型均为有效大逆转，而转染野生植物型PKM2无该治疗效果，还心肌团体中SNO-PKM2关卡、线粒体分裂主义系数医治正常情况下。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠遭受大脑肥大和大脑玻璃纤维化

06、方法空间

mitapivat残留量信任性化解弹性纤维化

身体外进行实验操作呈现，mitapivat的用药量根据性变高PKM2活性酶，降低弹性纤维板化图标物传达；体里进行实验操作中，TAC小鼠争取mitapivat（10/50mg/kg，每一天几次）后，核心基本功能、心肌肥大及弹性纤维板化均不错缓解（P<0.0001），高的用药量可让EF、FS临近很正常程度。还有就是，mitapivat具有特征避免（TAC后实时给药）和根治（TAC后2周给药）的能力，且无显著肝肺肾副的能力。

图6 mitapivat预治疗调低了TAC诱骗的心肌氯纶化和精力器官衰竭

论文个人心得体会

本学习首个阐述“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌合成钎维化”的完美共识机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化细菌绘制，确认控制其活力性与四聚化、干预GSN能够 用途，驱动包DRP1介导的线粒体导致过度分列，最中缴活CFs。PKM2缴活剂（尤其要是mitapivat）可阻挡此病理通道，有效的调理合成钎维化。mitapivat已新批药学软件，安全的性要明确，力争快全面推进至心肌合成钎维化药学学习，为某一缺失靶点治疗方法的问题作为新对策。

拜谱总结ppt

该学习第一次 揭露SNO-PKM2（Cys49/326位点）用GSN-DRP1通道控制线粒体导致过度分化，终究刺激心肌成氯纶板細胞出现心肌氯纶板化；FDA应用药物剂量mitapivat可用刺激PKM2阻绝该通道，为心肌氯纶板化可以提供新诊治策略性。

拜谱生态学可提供完善成熟的核高蛋白组学、遮盖组学、基础代谢组学、转录组学等几组学类产品新技术服务的体系中，整合多组学数据进行深入挖掘分析，全面解析机制机理；拜谱微生物基于最新款Orbitrap™ Astral™ Zoom质谱仪打造高灵敏检测平台以及Cell顶刊为产品背书的Cys-Tag能力，所需样品量降低至常规方法的10%，且修饰位点检测数量改善20%，可提供涵盖棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、防氧化恢复、解离巯基等全谱半胱氨酸装饰研究分析功能，积累了丰富的项目经验，助力高分文章发表，欢迎咨询！

决定性文献资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.